溶瘤病毒抗肿瘤治疗的临床应用进展

近年来,以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法在抗肿瘤治疗中取得了较大成效。溶瘤病毒（oncolytic virus,OVs）疗法是治疗肿瘤的新方法,可能是肿瘤治疗领域的下一个重大突破点。OVs是天然的或基因修饰而成、有选择性复制能力的肿瘤杀伤型病毒,直接裂解肿瘤细胞,不损伤正常细胞。与病毒作为基因载体的疗法不同,OVs依靠病毒本身、作为活性药物试剂特异性地在肿瘤细胞中复制以裂解肿瘤细胞,裂解后释放的子代病毒可以感染周围的肿瘤细胞。随着分子生物学、病毒学、免疫学和基因工程等学科的发展,越来越多的研究关注OVs疗法,使人们对肿瘤发生、病毒复制及调控的分子机制有了更为深入地了解。本文主要介绍OVs以及OVs联合化疗、放疗和免疫治疗对肿瘤细胞的杀伤作用与临床应用进展。      

AURKA介导DNA损伤修复通路对肝癌细胞HepG2的影响

目的 通过体内和体外实验探讨Aurora A蛋白激酶(AURKA)介导DNA损伤修复通路对人肝癌细胞HepG2的影响.方法 用shRNA和AURKA过表达质粒转染人肝癌细胞HepG2,以获得稳定转染的细胞系;通过CCK8实验、细胞克隆形成实验和细胞划痕实验观察AURKA对细胞增殖及迁移侵袭能力的影响;使用α-微管蛋白(α-Tubulin)免疫荧光染色实验检测AURKA对细胞凋亡的影响;利用Western blot检测DNA损伤修复通路中蛋白水平的变化;最后,通过苏木精-伊红染色和TUNEL染色对人肝癌裸鼠皮下成瘤模型进行分析.结果 与对照组比较,敲低AURKA表达可显著抑制HepG2细胞的增殖、迁移侵袭并促进细胞凋亡(P<0.05),显著降低DNA损伤修复通路中相关蛋白表达(P<0.05),抑制肿瘤组织生长(P<0.05);若AURKA表达上调,则结果 相反(P<0.05).结论 AURKA在HepG2细胞增殖、侵袭和凋亡中起着至关重要的作用,有望成为肝细胞癌治疗的新靶点.     

CT引导下放射性125Ⅰ粒子植入治疗中晚期胰腺癌的有效性和安全性的Meta分析

目的 系统评价放射性 ¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗中晚期胰腺癌的有效性和安全性。方法 检索中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）及Cochrane Library、PubMed、Embase,收集有关 ¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗胰腺癌的随机对照试验（RCT）,检索时限均为从建库至2016年11月。由2名研究者独立筛选文献、提取数据和评价纳入研究的质量后,采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 按照纳入标准,共纳入12篇研究,689 例患者。 ¹²⁵Ⅰ粒子植入组患者的总体客观缓解率（OR=3.24,95%CI 2.33~4.52,P<0.001）、6个月生存率（OR=3.61,95%CI 1.53~8.52,P=0.003）、12个月生存率（OR=4.80~95%CI 2.40,9.57,P<0.001）和疼痛缓解率（OR=4.79,95%CI 2.58~8.89,P<0.001）均显著优于对照组,但两组之间的2年生存率（OR=2.36,95%CI 0.47~11.74,P=0.29）和总体不良反应发生率（OR=4.94,95%CI 1.05~23.23,P=0.04）差异无统计学意义。结论 ¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗中晚期胰腺癌是一种安全有效的治疗策略,可以显著提高患者的客观缓解率、短期生存率和疼痛缓解率,除粒子移位外,并未明显增加相关不良反应的发生率。 但是,目前所纳入研究的数量及质量均有限,有待进一步开展高质量的临床研究。     

CT联合模板引导放射性粒子植入治疗不可手术的早期非小细胞肺癌

目的 探讨CT联合模板引导放射性粒子植入治疗不可手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和不良反应。方法 回顾性分析2010年12月到2016年10月间在天津医科大学第二医院接受CT引导下放射性粒子治疗的21例不可手术的T_1-2N₀M₀早期非小细胞肺癌患者。所有患者术前取得组织学病理,选用粒子活度18.5~29.6 MBq,处方剂量120~160 Gy,均在1次手术内完成粒子植入,术前及术后经TPS制定计划和质量验证。随访评价肿瘤局部控制率、总生存时间、无进展生存期、剂量验证满意率及不良反应。结果 中位随访时间为25.1个月（范围4.4~72.7个月）。1、2、3年的原发肿瘤局部控制率分别为100%、95.2%、95.2%。所有患者的中位总生存期为48个月,中位无进展生存期为43.4个月。1、2、3年生存率分别为100%、91.7%、72.9%。3年无进展生存率为70.2%。术后质量验证满意率为100%。与治疗相关的不良事件包括：气胸、支气管出血、胸膜出血、咳嗽、肺部纤维化及粒子移位。其中7例患者发生1级不良事件（33.3%）;4例患者发生2级不良事件（19%）。无3级或更高级别不良事件发生。结论 CT联合模板引导放射性粒子植入治疗T_1-2N₀M₀的NSCLC肿瘤局部控制率较高,治疗相关不良反应较少,可作为不可手术的早期非小细胞肺癌治疗的一种选择。     

腹膜后促纤维增生性小圆细胞瘤七例报告

促纤维增生性小圆细胞瘤(DSRCT)是一种近年来才被认识的高度恶性肿瘤,临床罕见,可累及多个器官、组织.我们收治7例,分别为天津医科大学第二医院泌尿外科2例,北京军区总医院肿瘤科2例,江苏宜兴市人民医院妇产科1例,滨州医学院附属医院泌尿外科2例,现报告如下.     

新加生脉饮对阿霉素所致心肌细胞凋亡及Bax、Bcl-2、Caspase-3蛋白表达的影响

目的通过观察新加生脉饮对阿霉素所致大鼠心肌细胞凋亡的逆转和防治作用,为阿霉素心肌损伤的临床治疗奠定实验基础。方法利用阿霉素的心脏毒性诱导心肌细胞凋亡大鼠模型。将40只雄性SD大鼠随机分成4组:对照组、阿霉素模型组、卡托普利(10 mg/kg)组、新加生脉饮(3.75 g/kg)组,ig给予相应药物,每日1次,共给药6周。实验过程中观察大鼠的精神、活动、进食、毛色等情况,治疗6周后测定心功能、大鼠左室肥厚指标,HE染色观察心肌病理变化,TUNEL染色观察心肌细胞凋亡情况,免疫组化法检测心肌Caspase-3、Bcl-2、Bax蛋白表达情况。结果与对照组比较,模型组大鼠心功能显著降低。与模型组比较,各药物治疗后可不同程度改善大鼠心功能情况,其中新加生脉饮组疗效显著。与对照组比较,模型组大鼠心体比、左室肥厚指数、心肌细胞凋亡指数均明显升高。与模型组比较,卡托普利及新加生脉饮可不同程度地改善大鼠心肌肥厚及心肌细胞凋亡情况。与对照组比较,模型组大鼠心肌Bcl-2蛋白表达水平降低,Bax、Caspase-3蛋白表达水平升高;与模型组比较,卡托普利及新加生脉饮可不同程度地增加大鼠心肌Bcl-2蛋白表达水平,减低Bax、Caspase-3蛋白表达水平。结论新加生脉饮能改善心肌细胞凋亡大鼠心功能情况,通过降低心肌细胞中Caspase-3蛋白的表达或抑制其活性,增加Bcl-2蛋白的表达,降低Bax蛋白的表达,上调Bcl-2/Bax,从而抑制心肌细胞凋亡。     

共面模板辅助125I粒子植入治疗肺癌术后局部复发的剂量学研究

目的评价通用共面模板(以下简称通用模板)辅助CT引导下对肺癌术后局部复发进行¹²⁵I放射性粒子治疗的植入前、植入后剂量学符合程度及对疗效的影响。方法收集自2009年1月至2015年12月在天津医科大学第二医院接受通用模板辅助¹²⁵I放射性粒子植入治疗的非小细胞肺癌术后局部复发患者38例。术前进行预计划,处方剂量110 Gy。术中验证结果与术前计划的剂量参数匹配周边剂量(MPD)、90%靶体积的最小吸收剂量(D90)、100%靶体积的最小吸收剂量(D100)、适形指数(CI)、靶区外体积指数(EI)和均匀性指数(HI)进行配对t检验。术后第6个月按照实体肿瘤疗效评价标准(1.1版)判定疗效。结果全部患者完成粒子植入治疗,术前计划、术后质量验证剂量:MPD为(222.7±26.2)、(227.7±29.8)Gy,D90(130.8±13.6)、(134.8±12.8)Gy,D100(106.4±10.6)、(110.7±11.8)Gy,CI(0.75±0.06)、(0.74±0.04),EI(22.7±5.8)%、(24.3±4.8)%,HI(36.8±4.7)%、(37.2±5.3)%,心脏平均照射剂量为(19.3±7.2)、(21.3±6.8)Gy(P>0.05),中位随访时间为22.5个月(8~98个月)。中位生存期21个月(95%CI 7.4~34.6),2年总生存(OS),无进展生存(PFS)和局部控制(LC)的发生率分别为47.4%、39.5%和83.5%。结论通用模板辅助CT引导下¹²⁵I放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌术后局部复发可以较好地在术中实现术前TPS计划目标,取得良好疗效,是一种微创、精准、安全、有效的治疗方法。     

重组腺相关病毒介导的靶向缺氧诱导因子-1α小干扰RNA联合抗坏血酸在乏氧条件下对MiaPaCa2细胞增殖和凋亡的影响

最近研究结果显示,缺氧诱导因子(HIF)-1α在肿瘤细胞缺氧适应过程中起着中枢调节作用,与肿瘤细胞的增殖、凋亡、细胞周期等密切相关[1],而胰腺癌组织中有高丰度的HIF-1α表达.我们以重组腺相关病毒(rAAV)为载体介导的靶向HIF-1α小干扰RNA联合抗坏血酸,在乏氧条件下观察其对MispaCa2细胞增殖和凋亡的影响.     

125I粒子联合化疗治疗局限期小细胞肺癌预后及影响因素分析

目的 评估CT引导下¹²⁵I放射性粒子植入联合全身化疗治疗局限期小细胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer LS-SCLC）的临床疗效及影响预后因素。方法 2008年6月至2012年6月在天津医科大学第二医院接受¹²⁵I粒子植入联合全身化疗治疗的LS-SCLC患者128例。采用χ²检验对患者近期疗效影响因素进行分析。采用Kaplan-Meier法计算生存率,Log-rank进行单因素分析,采用Cox比例风险模型进行多因素分析。结果 全组128例患者治疗后,6个月总有效率86.7%（111/128）。1、2、3年生存率分别为77.9%、39.8%、28.0%;中位生存期21.0个月。单因素分析结果显示,年龄、一般状态（performance status,PS）、术前血红蛋白、吸烟指数、肿瘤直径、术前神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）、是否接受预防性全脑照射（prophylactic cranial irradiation,PCI）、化疗周期数、化疗疗效、处方剂量、术后D₁₀₀、治疗模式均可影响LS-SCLC患者的生存。多因素分析结果显示,年龄、PS评分、术前血红蛋白、肿瘤直径、处理方剂量、化疗周期数、化疗疗效及治疗模式是LS-SCLC的独立预后因素。全组术中气胸29例占22.7%,咯血16例,占12.5%。结论 ¹²⁵I放射性粒子植入治疗LS-SCLC显示了较好的疗效,年龄、PS评分、术前血红蛋白、肿瘤直径、PD、化疗周期数、化疗疗效及治疗模式为LS-SCLC患者预后的主要影响因素。     

甲磺酸阿帕替尼靶向治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床疗效观察

  目的  评价甲磺酸阿帕替尼单药靶向治疗常规治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostatecancer,mCRPC）的近期疗效和不良反应。  方法  收集天津医科大学第二医院2016年6月至2017年12月收治的25例常规治疗失败的mCRPC患者临床资料,观察口服甲磺酸阿帕替尼后的影像学检查,根据最新修订的实体瘤疗效评价标准（m-RECIST）、癌痛评分和前列腺特异性抗原（prostate specific antigen,PSA）的变化,回顾性分析阿帕替尼靶向治疗4个疗程（平均约112 d）后患者的近期疗效,并对靶向治疗后出现的不良反应进行初步分析。  结果  25例患者平均发病年龄72（53~81）岁,病理类型均为腺癌,除3例失访,无完全缓解（complete response,CR）,部分缓解（povtial response,PR）11例（44%）,疾病稳定（stable disease,SD）8例（32%）,疾病进展（progresive disease,PD）3例（12%）。客观缓解率（objective remission rate,ORR）为44%,疾病控制率（disease control rate,DCR）为76%。25例患者治疗中出现一系列不良反应,其中乏力22例（88%）、胃肠道反应15例（60%）,血压升高7例（28%）,手足综合征6例（24%）,头晕不适、蛋白尿等其他不良反应,经对症处理后好转。  结论  甲磺酸阿帕替尼治疗常规治疗失败的mCRPC近期疗效满意,治疗过程中不良反应的发生率较高,但多为轻中度反应,需要积极对症处理。今后仍需进一步探索该药治疗mCRPC的机制,为更多患者寻求更为有效的治疗策略。